Адипонектин в таблетках инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Субетта^®

Жировая ткань традиционно считалась хранилищем энергии. Из-за резкого роста ожирения и его метаболических последствий, жировая ткань приобрела огромный научный интерес. Сейчас он считается активным эндокринным органом, регулирующим жировую массу и гомеостаз питательных веществ. Он высвобождает большое количество биоактивных медиаторов (адипокинов), которые модулируют гемостаз, артериальное давление, метаболизм липидов и глюкозы, воспаление и атеросклероз. Жировая ткань состоит из адипоцитов, встроенных в рыхлую соединительнотканную сеть, содержащую предшественников адипоцитов, фибробласты, иммунных клеток и другие типы клеток. Хотя жировая ткань является основным источником продукции цитокинов, все еще остается неясным, какая доля цитокинов, продуцируемых адипоцитами, по сравнению с общими цитокинами, продуцируемыми всеми другими тканями. Цитокины и другие биологически активные вещества, продуцируемые адипоцитами, включают адипонектин, лептин, резистин, висфатин, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин (IL-6), хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1), ингибитор активатора плазминогена. (PAI-1), ангиотензиноген, ретинол-связывающий белок-4, сывороточный амилоид A (SAA) и другие. В то время как лептин и адипонектин являются истинными адипокинами, которые, по-видимому, продуцируются исключительно адипоцитами, TNF-α, IL-6, MCP-1, висфатин и PAI-1 экспрессируются на высоких уровнях в активированных макрофагах и / или других клетках.

Адипонектин представляет собой новый специфический для жировой ткани коллагеноподобный белок плазмы, который экспрессируется исключительно в жировой ткани человека, но его экспрессия уменьшается с увеличением ожирения. Лептин по своей структуре тесно связан с провоспалительными цитокинами и играет важную роль в регуляции массы тела. Было показано, что подкожный жир является основным фактором, определяющим уровни циркулирующего лептина. Хотя мало что известно о степени вовлечения и взаимодействия между воспалением и жировой тканью в связи с этиологией и прогрессированием инсулинорезистентности, адипокины могут объединяться в качестве возможных связей между воспалением и инсулинорезистентностью. Адипонектин представляет собой белок плазмы 30 кДа, который был идентифицирован четырьмя исследовательскими группами независимо в середине 1990-х годов и получил название Adipo Q, apM1 — транскрипт 1 гена, наиболее распространенного в жировой ткани, GBP28 — белок, связывающий желатин, или Acrp30 — связанный с адипоцитами, связанный с комплементом. белок. Ген адипонектина человека содержит три экзона: стартовый кодон в экзоне 2 и стоп-кодон в экзоне 3. Эта человеческая хромосома 3q27 была идентифицирована как область, несущая ген восприимчивости к диабету 2 типа и метаболическому синдрому. Уровни адипонектина в сыворотке крови снижаются с ожирением и положительно связаны с чувствительностью к инсулину. Более того, потеря веса значительно повышает уровень адипонектина в плазме. Хотя ген Adipo Q экспрессируется в основном в адипоцитах, недавние исследования показали, что экспрессия гена адипонектина может индуцироваться в гепатоцитах, в мышечных трубках и в скелетных мышцах. Экспрессия адипонектина также происходит в костеобразующих клетках и кардиомиоцитах.

Белковая структура адипонектина.

Адипонектин состоит из N-концевой вариабельной области, за которой следует консервативный коллагеновый домен, который гомологичен по последовательности коллагену VIII и коллагену X, и C-концевому глобулярному домену, который показывает значительное сходство последовательностей с фактором комплемента C1q. Третичная структура глобулярного домена напоминает TNF-α, а эффективность адипонектина связана с высокомолекулярным комплексом (комплекс HMW) и посттрансляционными модификациями, например, гликозилированием и гидроксилированием. и гликозилирование четырех лизинов в коллагеновом домене адипонектина играет важную роль в повышении способности субфизиологических концентраций инсулина ингибировать глюконеогенез в гепатоцитах. Глобулярные домены адипонектин образуют гомотримеры, которые существуют в виде димеров тримеров (гексамеров) и высокомолекулярных (HMW) комплексов. Таким образом, циркулирующий адипонектин образует широкий спектр мультимеров, включая тримеры, гексамеры и высокомолекулярные (HMW) мультимер. Мутации в гене Adipo Q приводят к нарушению мультимеризации и / или нарушению секреции адипонектина адипоцитами, оба из которых связаны с развитием инсулинорезистентности и диабета 2 типа. Более того, снижение уровня адипонектина было связано с инсулинорезистентностью, дислипидемией и атеросклерозом у людей и грызунов.

Рецепторы адипонектина.

Существуют две различные изоформы рецептора адипонектина, AdipoR1 и AdipoR2. Поскольку рецепторы адипонектина экспрессируются в основном в жировых клетках, адипонектин может играть важную роль в регуляции метаболизма жировой ткани аутокринным и / или паракринным образом. В тканях человека AdipoR1 экспрессируется главным образом в скелетных мышцах, тогда как AdipoR2 преимущественно экспрессируется в печени. Эти рецепторы также широко экспрессируются в периферических тканях и головном мозге. Они высоко экспрессируются в PVN, миндалевидном теле, области постремы и диффузно локализуются в перивентрикулярных областях. Рецепторы адипонектина имеют различную аффинность связывания с глобулярным и полноразмерным адипонектином. AdipoR1 является рецептором с высоким сродством к глобулярному адипонектину, но рецептором с очень низким сродством к адипонектину полной длины, тогда как AdipoR2 представляет собой рецептор с промежуточным сродством к глобулярному адипонектину и адипонектину полной длины. Рецепторы адипонектина (Adipo R) 1 и 2 представляют собой семь трансмембранных доменов, но структурно и функционально они отличаются от рецепторов, связанных с G-белком. Они опосредуют фосфорилирование AMPK и ацетил-КоА-карбоксилазы.

Механизм действия адипонектина.

Исследования in vitro показали, что обе изоформы рецептора адипонектина могут опосредовать повышенное фосфорилирование AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) и активность PPAR-альфа за счет связывания адипонектина, таким образом активируя окисление жирных кислот и поглощение глюкозы. Фармакологический эффект тиазолидиндионов на повышение чувствительности к инсулину включает увеличение общего, а также HMW адипонектина.

Инсулино-сенсибилизирующее действие.

Адипонектин снижает содержание триглицеридов в тканях и регулирует передачу сигналов инсулина: в скелетных мышцах адипонектин увеличивает экспрессию молекул, участвующих в транспорте жирных кислот, таких как CD36, ацил-кофермент А-оксидаза, участвующий в сжигании жирных кислот и разобщении. белок 2, необходимый во время рассеивания энергии. Эти изменения привели к снижению содержания триглицеридов в скелетных мышцах. Сообщалось, что повышенное содержание триглицеридов в тканях мешает инсулино-стимулированной активации фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы и последующей транслокации транспортера глюкозы4 и захвату глюкозы, что приводит к инсулинорезистентности. Таким образом, снижение содержания тканевых триглицеридов в мышцах может способствовать улучшению передачи сигнала инсулина.

Адипонектин активирует рецептор-активатор фосфорилирования белков (PPAR-α): адипонектин увеличивает сжигание жирных кислот и потребление энергии за счет активации PPAR-α, что приводит к снижению содержания триглицеридов в печени и скелетных мышцах и, таким образом, к увеличению инсулина. чувствительность.

Адипонектин активирует протеинкиназу, активированную аденозинмонофосфатом (AMPK): адипонектин может стимулировать β-окисление и поглощение глюкозы через AMPK. Глобулярный адипонектин и адипонектин полной длины стимулируют фосфорилирование и активацию AMPK в скелетных мышцах, тогда как адипонектин полной длины — в печени. Параллельно с активацией AMPK адипонектин стимулирует фосфорилирование ацетилкофермент-А-карбоксилазы (АСС), увеличивает сжигание жирных кислот, поглощение глюкозы и производство лактата в миоцитах. Это снижает глюконеогенез в печени, что может быть причиной острого глюкозоснижающего эффекта адипонектина.

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ДН — диабетическая нефропатия

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ЖП — желчный пузырь

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

МТ — масса тела

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

СД-2 — СД 2-го типа

СЖК — свободные жирные кислоты

ЩЖ — щитовидная железа

К настоящему времени известно много нового о гормональной активности жировой ткани: она секретирует более 50 биологически активных веществ — адипокинов, роль которых в регуляции метаболизма несомненна, но еще недостаточно изучена. Особый интерес вызывает адипонектин. Прошло около 20 лет с момента его открытия четырьмя независимыми группами авторов [1], однако его действие в норме и патологии пока уточняется. В отличие от других адипокинов секреция адипонектина не осуществляется в гипоталамусе: он секретируется только адипоцитами и преадипоцитами и связывается с клеточными рецепторами AdipoR1 и AdipoR2 [2]. Многими авторами отмечена высокая концентрация этого адипокина в крови здоровых людей (до 30 мкг/мл, в среднем 10—16 мкг/мл) и большая вариабельность его уровня [3]. Пока причины этого не имеют объяснений. Молекула адипонектина расшифрована: это протеин молекулярной массой 30 кDa. Он может составлять примерно 0,01% общего белка плазмы крови [4]. Адипонектин циркулирует в виде тримера, гексамера, мультимера, причем наибольшей биологической активностью обладает его высокомолекулярная изоформа [5]. Пока нет точных сведений, каким образом осуществляется регуляция выработки разных изоформ адипонектина; это предстоит изучить [6]. Биологическая роль олигомеров адипонектина тоже не выяснена. Не решен вопрос, в каких жировых депо секретируется адипонектин [7]: одни авторы [6, 8, 9] полагают, что в подкожной белой жировой ткани, другие [10] — в висцеральном жире. Не возникает сомнений в сложном взаимодействии адипонектина с другими адипокинами, пока сведения об этом скудные. Однако прослеживается четкая связь между секрецией адипонектина и лептина [11, 12]. Выявлено снижение секреции адипонектина при ожирении [13, 14] и значительное повышение при истощении [15], что выглядит парадоксально, поскольку масса адипоцитов (источник секреции адипонектина) при ожирении возрастает, при истощении уменьшается. Установлено, что секреция адипонектина зависит от особенностей питания, избыток углеводов в рационе ее увеличивает [16]. Возможно, это временная компенсаторная реакция или проявление адипонектинрезистентности, что обусловливает необходимость дальнейшего исследования [17]. Изучается вопрос использования пищевых ингредиентов для нормализации или повышения секреции адипонектина, например с противовоспалительной целью [18]. Возрастная динамика секреции адипонектина еще только изучается. Так, у женщин в постменопаузе установлен повышенный уровень адипонектина в крови, что благоприятно сказывается на липидном обмене пожилых женщин [19]. Этот адипокин влияет на развитие детей и подростков [12, 20]. Однако S. Shoppen и соавт. [12] не обнаружили зависимости антропометрических показателей и девочек, и мальчиков от уровня адипонектина в отличие от лептина.

Доказана многофункциональная роль адипонектина в организме. А.Е. Березин и А.А. Кремзер представили данные о его биологических эффектах в 2012 г. [21]. К настоящему времени накоплены новые факты о его действии (см. таблицу). Кроме того, адипонектин во всех тканях оказывает антипролиферативный эффект, задерживает апоптоз [32].

Изучается участие адипонектина в процессах развития беременности. Несомненна его важная роль в физиологической адаптации к нормальной гестации и в появлении гестационных осложнений [31, 33]. При беременности возникают в первую очередь количественные и качественные изменения концентрации высокомолекулярной изоформы, в меньшей степени три- и гексамеров [34]. Следует отметить, что при преэклампсии резко повышается уровень адипонектина в плазме крови, а концентрация другого адипокина — висфатина остается нормальной [31]. Снижение уровня адипонектина у беременных наблюдается при избыточной массе тела (МТ) и, кроме того, является признаком угрозы гестационного сахарного диабета (СД) [33, 35]. Очевидно, контроль уровня адипонектина будут использовать в качестве раннего маркера гестационного СД, в первую очередь у беременных с избыточной МТ [36]. Проверена динамика уровня адипонектина после родов у женщин с гестационным С.Д. Отрицательная корреляция между адипонектинемией и уровнем глюкозы в крови свидетельствует о риске нарушений углеводного обмена у таких женщин в будущем [37].

Адипонектин и ИР. Адипонектин — пока единственный известный протективный фактор, уменьшающий ИР в печени, мышцах, жировой ткани (см. рисунок) [38—44]. Обнаружена тесная отрицательная корреляция между показателем ИР HOMA-IR и содержанием в крови адипонектина (ρ=–0,37; р=0,013) [45]. Д.А. Танянский и соавт. [44], обследовав 157 человек, выявили, что при нормальной МТ развитию ИР способствуют снижение уровня адипонектина и повышение концентрации СЖК; при ожирении — повышение уровня лептина и СЖК. Кроме того, установлено, что гипоадипонектинемия сочетается с повышением уровня висфатина и резистина [46].

Участие адипонектина в патогенезе СД 2-го типа(СД-2). Адипонектин не только уменьшает И.Р. Он стимулирует секрецию инсулина, подавляет глюконеогенез в печени, способствует окислению жирных кислот и усвоению глюкозы в скелетных мышцах, регулирует экспрессию рецептора инсулина [28, 39]. Поэтому пониженная секреция адипонектина означает риск развития СД-2 [28]. По данным С.А. Савельевой и соавт. [47], снижение секреции адипонектина зарегистрировано у 89% больных СД-2. Имеется сильная обратная корреляция содержания адипонектина в сыворотке крови с уровнем гликированного гемоглобина [48]. Риск развития СД-2, очевидно, не зависит от того, уровень какой изоформы адипонектина в плазме снижен [5]. На этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) уже наблюдается гипоадипонектинемия наряду с дислипидемией, гиперинсулинемией [25]. Установлены половые различия в снижении уровня адипонектина: у женщин нарушения его секреции более выражены и начинаются уже при НТГ, а у мужчин проявляются только при СД-2 [25]. Причины половых различий неясны. В последнее время снижение уровня адипонектина в крови при СД -2 стали объяснять наличием ожирения [13, 49]. У больных СД 1-го типа (СД-1) без ожирения уровень адипонектина при ИР тоже снижен [50].

Гипоадипонектинемия у больных СД способствует развитию диабетической нефропатии (ДН) [47]. Экспериментально доказано, что адипонектин восстанавливает функцию поврежденных подоцитов [51]. Однако в исследовании С.А. Савельевой и соавт. [47] гипоадипонектинемия наблюдалась у больных без признаков ДН или с ее начальными стадиями, а при прогрессировании поражения почек и появлении протеинурии отмечено повышение уровня адипонектина. Увеличение нефропротективного фактора по мере гибели нефронов авторы расценивают как механизм компенсации, хотя это нуждается в дальнейшем изучении. У больных с СД-1 и ДН на стадии протеинурии более высокий уровень адипонектина ассоциирован с быстрыми темпами развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности [52].

Адипонектин и липидный обмен. Влияние адипонектина на липидный обмен изучено хорошо. Антиатерогенное действие адипонектина доказано в научных исследованиях, проведенных в разных странах [53, 54]. Выявлена достоверная отрицательная связь между уровнем адипонектина и триглицеридемией [9].

По результатам исследования С.А. Савельевой и соавт. [47], степень снижения адипонектина в большей мере связана с изменениями в липидном обмене, отражая его антиатерогенную роль, чем с выраженностью ожирения. У детей уровень адипонектина в крови достоверно коррелирует с концентрацией ЛПВП [48]. Взаимосвязь адипонектина и уровня в крови витамина D₃ пытались выяснить, но получили неопределенные результаты, и поэтому требуется дальнейшее изучение [48].

Адипонектин и ожирение. Снижение уровня адипонектина приводит к ожирению. Оказалось, что у детей школьного возраста с конституционально-экзогенным ожирением уровень адипонектина в крови снижен [48]. Выявлена достоверная отрицательная связь между концентрацией адипонектина и индексом массы тела (ИМТ) и положительная связь с возрастом пациентов [9]. При патологическом ожирении уровни адипонектина были наименьшими [9]. Однако вопрос, что первично — ожирение вызывает гипоадипонектинемию или гипосекреция адипонектина приводит к ожирению, — не решен. О.Д. Беляева и соавт. [9] оценили уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обмена у больных абдоминальным ожирением — носителей различных генотипов гена адипонектина. В исследование включена большая когорта пациентов — 287 женщин и 78 мужчин. При абдоминальном ожирении распространенность генотипов адипонектина не отличалась от общей популяции. Очевидно, к снижению секреции адипонектина приводит не наследственная предрасположенность. Высказана гипотеза, что гипоадипонектинемия при ожирении неизбежно из-за гиперпродукции α-ФНО, ИЛ-6, глюкокортикоидов, катехоламинов [55]. При висцеральном ожирении степень гипоадипонектинемии более выражена, чем при глютеофеморальном. Увеличение ИМТ и окружности талии могут служить косвенными признаками снижения секреции адипонектина [56].

Адипонектин, дисфункция эндотелия и артериальная гипертония (АГ). До настоящего времени этот вопрос остается недостаточно изученным. Так, О.Д. Беляева и соавт. [9] не нашли связи между уровнем адипонектина и артериального давления (АД), хотя F. Mallamaci и соавт. [57] еще в 2002 г. выявили снижение секреции адипонектина при АГ. К настоящему времени доказана связь между уровнем адипонектина и ангиотензиновой системой [58]. Экспериментально и клинически установлено, что адипонектин защищает от дисфункции эндотелия (возрастной, диабетической и т. д.) [59].

Адипонектин и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Сделаны попытки использовать исследования уровня адипонектина в качестве маркера индивидуального кардиометаболического риска. Результаты оказались неоднозначными [21] S. Lindberg и соавт. [28], наблюдая 666 больных инфарктом миокарда (ИМ) без СД-2, контролировали у них секрецию адипонектина и пришли к выводу, что его низкий уровень в крови даже при условии корректировки АД, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, С-реактивного белка, избыточной МТ и других факторов риска, остается независимым фактором риска развития ИБС. Аналогичные результаты получены T. Pischon и соавт. [60] в проспективном исследовании USHealthprofessionalsFollow-upstudy: высокий уровень адипонектина тесно коррелировал с низким 6-тилетним риском возникновения ИМ, независимо от СД, АГ, гиподинамии, приверженности к курению или употреблению алкоголя. От степени снижения уровня адипонектина зависит тяжесть течения ИБС [61]. Однако исследованиями других авторов это не подтверждено [62] и даже, наоборот, гиперадипонектинемия ассоциировалась с риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений [63].

Синтезирован мономер адипонектина и проверено его влияние на сердце в эксперименте: при введении в коронарные артерии он увеличивал коронарный кровоток и улучшал систолодиастолическую функцию [27].

Противовоспалительное действие адипонектина. Роль адипонектина в регулировании процессов воспаления обсуждается давно: адипонектин — противовоспалительный фактор [64]. Однако существует противоположное мнение: провоспалительные его эффекты зарегистрированы в суставных тканях, синовиальных оболочках, стенке прямой кишки, у пациентов с СД-1 и другими аутоиммунными заболеваниями [65]. Механизмы про- или противовоспалительного эффекта адипонектина и до настоящего времени недостаточно изучены. Свойство адипонектина ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов (α-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) тормозит воспаление, но, очевидно, это не единственный механизм. Так, адипонектин подавляет провоспалительные функции макрофагов и Т-клеток (CD4⁺) человека [66]. Адипонектин ингибирует молекулы адгезии [67]. Можно полагать, что снижение уровня адипонектина при ожирении как у взрослых, так и у детей способствует развитию воспаления в жировой ткани у таких больных [68]. Молекулярные механизмы этого нуждаются в уточнении [69]. Следует отметить, что при быстром снижении МТ у пациентов с метаболическим синдромом достигнуто улучшение показателей глюкозы, инсулина, лептина, триглицеридов в крови, но концентрации адипонектина и α-ФНО оставались стабильными [70].

Адипонектин и функциональная активность щитовидной железы (ЩЖ). Этот вопрос наименее изучен. Сведений в литературе мало, и данные противоречивы. Так, при гипертиреозе отмечена повышенная секреция адипонектина [21]. Но и при гипофункции ЩЖ установлена гиперсекреция адипонектина, хотя механизмы таких изменений не уточнены [71, 72]. А.Е. Березин и А.А. Кремзер представили ожидаемую концентрацию адипонектина при гипотиреозе — 71,8±16,0 мг/л; показатели в общей популяции 46,0±12,0 мг/л, т. е. при гипофункции ЩЖ существенно выше [21]. Даже при субклиническом гипотиреозе Н.Э. Альтшулер и соавт. [45] выявили гиперадипонектинемию. Авторы считают это компенсаторно-приспособительной реакцией, хотя убедительные аргументы не приведены. Даже при сочетании субклинического гипотиреоза и ожирения уровень адипонектина в крови превышал норму. При этом после достижения эутиреоза в результате заместительной терапии левотироксином сохранялась гиперадипонектинемия, что остается загадкой [45]. F. Santini и соавт. [11] обследовали 3 группы больных по 15 человек с гипер-, гипо-, эутиреозом. Уровень адипонектина и лептина в сыворотке крови пациентов с разной функцией ЩЖ существенно не различался. Авторы пришли к выводу, что метаболические нарушения, связанные с тиреоидной дисфункцией, не обусловлены у них изменением секреции адипонектина и лептина [11]. Такое же заключение сделали P. Iglesias и соавт. [73]: адипонектин не играет роли в метаболических нарушениях при тиреоидной дисфункции. Пока нет данных о роли адипонектина в патогенезе атерогенных нарушений при манифестном и субклиническом гипотиреозе. Н.А. Петунина и соавт. [72] отметили, что при субклиническом гипотиреозе, сопровождающемся ИР, изменение содержания адипонектина имеет патогенетическое значение. Экспериментальные данные не всегда совпадали с клиническими. Так, С. Arago и соавт. [74] выявили повышенное содержание адипонектина при гипертиреозе, а гипотиреоз не изменял его уровень в крови животных. S. Seifi и соавт. [75], вызывая у одной группы крыс гипертиреоз, у другой гипотиреоз, пришли к выводу, что тиреоидные гормоны участвуют в регуляции секреции адипонектина через экспрессию его гена. Изменение секреции адипонектина и других адипокинов (васпина, висфатина), очевидно, влияет на адаптационные механизмы потребления, уменьшения или увеличения энергии при дисфункции ЩЖ [76].

Адипонектин и функция печени. Доказано, что адипонектин уменьшает жировой гепатоз [5, 39]. На ранних стадиях жировой болезни печени адипонектин защищает от прогрессирования процесса и формирования фиброза, очевидно, за счет подавления выработки α-ФНО [77]. Еще в 2006 г. S. Wang и соавт. [78] установили гипоадипонектинемию у больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Его уровень у пациентов существенно ниже, чем у здоровых людей. Авторы сделали вывод, что снижение секреции адипонектина участвует в развитии ЖКБ. Позднее они заключили, что образование камней в желчном пузыре (ЖП) связано с изменением уровня адипонектина в сыворотке крови. Уровень адипонектина в сыворотке крови может служить маркером для холестериновых и пигментных камней ЖП [79]. В 2010 г. H. Ogiyama и соавт. [80] экспериментально на мышах подтвердили, что отсутствие адипонектина приводит к образованию камней в ЖП. К настоящему времени доказан защитный эффект адипонектина в отношении риска развития ЖКБ [81]. Однако неясен механизм такого протективного действия. Пока не изучено, влияет ли адипонектин на желчевыделение.

Антионкогенный эффект адипонектина. Доказано, адипонектин обладает антипролиферативным и онкозащитным свойствами [32, 82]. В случае его дефицита пациента следует отнести в группу риска развития онкологического заболевания. Высокая частота развития рака различной локализации у тучных, в первую очередь колоректального рака, рака молочной железы, объясняется именно гипосекрецией адипонектина при ожирении. Более раннее метастазирование злокачественных опухолей при избыточной МТ тоже обусловлено дефицитом адипонектина [23, 83]. Механизмы его антионкогенного действия пока не изучены. Отрицательная корреляция уровня адипонектина и таких цитокинов, как α-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и т. д., способствует онкологической защите, но это не единственный механизм. D. Barb и соавт. [23] еще в 2005 г. установили, что раковые клетки большинства видов опухолей обладают рецепторами к адипонектину, а это позволяет осуществлять защиту от канцерогенеза, поскольку адипонектин тормозит ангиогенез и пролиферацию клеток. Это один из механизмов защиты от канцерогенеза. C. Porcile и соавт. [83] обнаружили в глиобластомах рецепторы адипонектина и доказали, что он задерживал пролиферацию клеток опухоли, ингибируя синтез ДНК, вызывая задержку в G₁-фазе клеточного цикла деления. Необходимо продолжить изучение.

Таким образом, за истекшие с момента открытия адипонектина 20 лет накопилось много сведений о его действии в норме и патологии. Адипонектин обладает антидиабетическим, антиатерогенным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, метаболическим, вазопротективным, антиапоптозным свойствами. Однако из представленного обзора литературы понятно, что еще многое предстоит изучать. Неизвестны регуляция секреции адипонектина в организме, взаимодействие с другими адипокинами и гормонами. Неясно участие половых гормонов в регуляции выработки адипонектина. Такая взаимосвязь, безусловно, существует, отсюда половые различия в его секреции.

Еще нет широкого использования адипонектина в клинической практике, но в его применении с профилактической и лечебной целью заинтересованы кардиологи, эндокринологи, педиатры, онкологи и врачи многих специальностей. Применение адипонектина — новое в лечении больных СД-2, раком, ожирением, воспалительными заболеваниями. В настоящее время ведутся поиски возможности восстановления нормальной секреции адипонектина в случае его дефицита в организме [84] или способов воздействия на его рецепторы в качестве терапевтической мишени [53]. Уже удалось синтезировать агонисты рецепторов AdipoRon для перорального применения. Препараты проверили в эксперименте на мышах: у генетически тучных моделей удавалось устранять ИР, снижать МТ и улучшать углеводный обмен [2].

Сделаны первые попытки по выяснению влияния лекарств на секрецию адипонектина [85, 86]. Применяя лекарственную терапию заболеваний (нередко это полипрагмазия), врачи еще не учитывают действие лекарств на секрецию адипонектина и их взаимодействие с адипонектином. К изучению этого вопроса уже приступили. Так, установлено, что фибраты существенно повышают секрецию адипонектина. Возможно, частично этим обусловлено антиатерогенное действие фибратов и снижение ими триглицеридемии [87]. Влияние статинов тоже изучается, но результаты исследования неоднозначные.

Сообщения о влиянии физических упражнений на секрецию адипонектина пока малочисленны, требуется продолжение исследований, особенно с целью лечения ожирения [24, 26].

Конфликт интересов отсутствует.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Метаболический синдром (МС) представляет собой чрезвычайно актуальную проблему современной медицины и в силу высокой распространенности, и в силу значимого влияния его компонентов на риск сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность его среди населения растет по мере увеличения числа лиц с избыточным весом и ожирением. В США избыточный вес и ожирение отмечается у двух третей населения, при этом у четверти населения отмечаются признаки МС. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% — ожирение [1, 4, 5]. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) МС является «пандемией XXI века», распространенность которого колеблется от 20% до 40%, увеличивается с возрастом и имеет некоторые этнические, половые и возрастные различия. Самая высокая частота МС после 60 лет [14, 28], однако в настоящее время отмечается рост встречаемости МС и среди подростков [11].

Различные медицинские школы и сообщества разрабатывают свои критерии для диагностики МС. Так, существуют критерии Американской ассоциации сердца (AHA), ВОЗ, Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), Международной федерации диабета (IDF) [6, 13, 18]. В нашей стране принято придерживаться критериев МС, разработанных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [3], согласно которым основным (облигатным) критерием МС является центральное (абдоминальное) ожирение — окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. Помимо этого выделены дополнительные критерии:

• артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.);
• уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
• уровень холестерина (ХС) липопро­теинов высокой плотности (ЛПВП) < 1,04 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин;
• повышение уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 3,0 ммоль/л;
• гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л);
• нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л).

Для диагностики МС необходимо наличие у пациента центрального ожирения и как минимум двух дополнительных критериев.

Частота встречаемости в популяции полного кластера компонентов МС, как показали результаты крупного мета­анализа эпидемиологических исследований, включающего 22 561 мужчину и 18 495 женщин в возрасте 20–69 лет, является низкой и составляет в среднем 3,0% у мужчин и 3,4% у женщин. В то же время сочетание трех компонентов встречается значительно чаще — 12,1% и 11,9% для мужчин и женщин соответственно. Еще более частым явлением оказалось сочетание двух дополнительных (помимо ожирения) компонентов МС — у 25,8% мужчин и у 21,9% женщин, причем у большинства из них одним из дополнительных критериев была артериальная гипертензия (АГ) [28].

В международном исследовании INTERHEART было показано, что у лиц, имеющих МС, вне зависимости от выбранной совокупности и количества дополнительных критериев риск сердечно-сосудистых осложнений, в частности риск развития острого инфаркта миокарда, очень высок и сопоставим с таковым у больных сахарным диабетом (СД) [23].

Современные принципы тактики ведения больных АГ в соответствии с международными и национальными рекомендациями предполагают обязательную оценку общего сердечно-сосудистого риска. Система стратификации риска, учитывающая факторы риска, признаки субклинического поражения органов мишеней, СД, МС и ассоциированные клинические состояния, была разработана на основании результатов Фремингемского исследования («Фремингемская модель») [19]. МС был выделен наряду с СД в отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, поскольку было отмечено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него [8, 16, 21, 23, 31]. У больных с АГ и МС сердечно-сосудистый риск всегда оценивается как высокий или очень высокий») [2, 19].

Все это требует проведения адекватной комплексной фармакотерапии, направленной как на оптимальную коррекцию всех имеющихся метаболических нарушений, так и на коррекцию повышенного уровня АД.

При выборе конкретного лекарственного средства (ЛС) из имеющегося широкого арсенала антигипертензивных классов препаратов надо стремиться следовать принципам персонализированной медицины, ориентированной на максимальное сближение возможностей лекарства и потребностей пациента. Для того чтобы обеспечить наибольшее соответствие терапии конкретному пациенту, необходимо учитывать современные достижения молекулярной биологии, проливающие свет на патофизиологические особенности возникновения и прогрессирования АГ в конкретной клинической ситуации.

Патофизиологические аспекты АГ при МС

В настоящее время известно, что МС характеризуется увеличением массы висцерального (абдоминального) жира, дисфункцией жировой ткани, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии [17].

Увеличение объемов адипоцитов и инфильтрация жировой ткани макрофагами приводят к высвобождению провоспалительных цитокинов и способствуют развитию резистентности к инсулину [20]. Инсулинорезистентность является основным посредником проявлений МС [22].

Накопление адипоцитов происходит в разных областях организма, однако исследования продемонстрировали, что отложение жира в области живота (по центральному, абдоминальному типу, т. е. в висцеральной жировой ткани) имеет важные метаболические последствия [29]. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, хорошо иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность бета-адренорецепторов (особенно бета3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую альфа2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение.

В настоящее время известно, что адипоциты вырабатывают более 50 различных цитокинов (адипокинов) [27], участвующих в развитии многих взаимосвязанных патологических процессов, таких как резистентность тканей к инсулину, дисфункция эндотелия, атеросклероз [12]. Развитие сердечно-сосудистых осложнений обусловлено тем, что у лиц, страдающих МС, увеличивается предрасположенность к тромбообразованию за счет повышения активности активатора плазминогена и уровня адипокинов, а также отмечается развитие эндотелиальной дисфункции [7].

Большое значение приобретает эндотелиальная дисфункция, которая может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является определение в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли (ФНО)) и др. [9].

Одним из маркеров эндотелиальной дисфункции является эндотелин-1, который имеет прогностическое значение при сердечно-сосудистых заболеваниях. Кроме того, эндотелин-1 является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции, нарушения функционирования печени, снижения функции почек. Повышение уровня эндотелина-1 в плазме наблюдается при различных состояниях: ишемии, сепсис, высокая степень артериальной и легочной гипертензии [25].

Начальные стадии атеросклероза характеризуются адгезией циркулирующих лейкоцитов к эндотелию с последующей трансэндотелиальной миграцией. Этот процесс частично опосредован молекулами клеточной адгезии, такими как молекулы сосудистой адгезии (VCAM-1 — vascular cell adhesion moleсule-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1 — intercelluar cell adhesion moleсule-1), и Е-селектином, которые вырабатываются на мембране эндотелия в ответ на воздействие некоторых воспалительных цитокинов (интерлейкин-1, ФНО и интерферон) [26].

МС ассоциируется с хроническим субклиническим воспалительным процессом. В настоящее время известно, что адипоциты вырабатывают более 50 различных цитокинов (адипокинов), активирующих субклинический воспалительный процесс и эндотелиальную дисфункцию [24].

Данные Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что уровень С-реактивного белка (СРБ) более 3 мг/л связан с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [30]. У лиц с МС отмечается повышение уровня маркеров хронического воспаления — высокочувствительный СРБ, фибриноген, уровень лейкоцитов и т. д. Увеличение синтеза гепатоцитами воспалительных белков стимулируется такими адипокинами, как интерлейкин-1, интерлейкин-6, ФНО и др. [15].

Таким образом, висцеральная жировая ткань является эндокринным органом, секретирующим широкий спектр биологически активных веществ — адипокинов, оказывающих влияние на процессы прогрессирования атеросклероза, тромбообразования, инсулинорезистентность и пр. Среди них интерлейкины, ФНО-альфа, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, лептин, резистин, оментин и др., большинство из которых имеют негативные кардиометаболические эффекты [27, 28].

По данным метаанализа крупных исследований, наличие МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов. Это проявляется в снижении фильтрационной функции почек, микроальбуминурии, повышении жесткости артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, причем многие из этих нарушений проявляются даже независимо от наличия АГ [10].

Как уже отмечалось ранее, в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ [2] больных АГ с МС следует относить к группе высокого или очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и терапевтическими целями (таблица) у них являются, помимо контроля АГ, коррекция инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, нарушений углеводного обмена и воздействие на гормоны жировой ткани. С патогенетической точки зрения в наибольшей степени всем этим требованиям отвечают два класса антигипертензивных ЛС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и бета-адреноблокаторы (БАБ).

В связи с этим чрезвычайно важно оценить возможные плейотропные эффекты различных антигипертензивных лекарственных средств — их влияние на адипокины, на маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления у больных АГ в сочетании с МС.

Целью нашего исследования явилась оптимизация антигипертензивной терапии у больных АГ и МС на основе изучения влияния антигипертензивных ЛС на активность адипокинов, маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления.

Материал и методы. Было проведено открытое сравнительное исследование без применения плацебо по изучению антигипертензивных и плейотропных эффектов двух ЛС — иАПФ зофеноприла и БАБ небиволола у 81 больного АГ I–II степени и МС (мужчин — 38, женщин — 43) в возрасте от 29 до 79 лет (средний возраст 53,4 ± 11,6 года), нормальным уровнем креатинина сыворотки крови (0,7–1,4 мг/дл) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) более 60 мл/мин/1,73 м2. Все пять критериев МС имели 14 (17,3%) больных, четыре критерия — 27 (33,3%) больных, три критерия — 40 (49,4%) больных.

После «отмывочного периода» в 5–7 дней больных произвольным способом распределяли в одну из двух групп: принимавших зофеноприл в начальной дозе 15–30 мг один раз в день и принимавших небиволол в начальной дозе 2,5–5 мг один раз в день. Если при контрольном исследовании на фоне приема препарата достигался целевой уровень АД (систолическое АД (САД) < 140 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. или снижение АД не менее 10% от исходного), то дальнейшего увеличения дозы препарата не проводили, в противном случае дозу зофеноприла и небиволола увеличивали до 45–60 мг/сут и 7,5–10 мг/сут соответственно. При сохраняющейся АГ на фоне монотерапии исследуемыми препаратами и невозможности наращивания дозы к терапии добавляли диуретик (Гидрохлортиазид 12,5 мг или Индапамид-ретард 1,5 мг). Пациенты продолжали терапию сопутствующих заболеваний в прежнем объеме. Длительность лечения составила 12 недель.

Программа клинического обследования включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку качества жизни с помощью стандартизированной анкеты «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», адаптированной с GQI (The Goeteborg quality of life Instrument), и по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Антигипертензивную эффективность оценивали по результатам офисного измерения АД и СМАД. Лабораторные исследования включали биохимическое исследование крови (ХС, триглицериды, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и очень низкой плотности (ЛПОНП), калий, креатинин сыворотки крови, гликемия натощак и пероральный тест толерантности к глюкозе).

Активность адипокинов лептина и адипонектина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (диагностический набор Leptin ELISA, DBC для лептина и набор Biovendor Human Adiponectin ELISA для адипонектина). С целью оценки функции эндотелия определяли уровень активности эндотелина-1 методом иммуноферментного анализа на диагностическом наборе Endothelin (1–21), Biomedica Gruppe. С целью оценки адгезивной функции эндотелия определяли уровень молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) с помощью иммуноферментного метода — ELISA. Концентрация СРБ определялась методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением в микропланшетном формате (Orion Diagnostics, Финляндия).

Результаты исследований обработаны с помощью пакета программ SPSS 11.5 for Windows. Для нормально распределенных показателей данные представлены в виде М ± σ, где М — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Для показателей с негауссовским распределением количественные показатели представлены в виде медианы и процентилей Ме (25; 75) (Ме — медиана, 25, 75 — 25-й и 75-й процентили). Сравнение количественных показателей проводили при помощи рангового U образного критерия Манна–Уитни. При анализе повторных измерений количественных признаков применяли критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Антигипертензивная эффективность зофеноприла и небиволола по данным офисного измерения САД и ДАД через 12 недель терапии была сопоставимо одинакова (рис. 1). Частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не изменилась в группе зофеноприла (72,5 ± 10,9 исходно и 69,0 ± 7,3 в мин через 12 недель, p > 0,05) и снизилась достоверно у больных, получавших небиволол (76,1 ± 9,6 исходно и 63,4 ± 6,2 в мин через 12 недель, p < 0,05).

Контроль биохимических показателей позволил судить о безопасности и благоприятном метаболическом профиле зофеноприла и небиволола. Так, по результатам перорального теста толерантности к глюкозе отмечена тенденция к уменьшению доли больных с нарушенной толерантностью к глюкозе в обеих группах (50% исходно и 48,3% через 12 недель в группе зофеноприла; 44,8% исходно и 30,7% через 12 недель в группе небиволола). Не выявлено достоверной динамики показателей липидного обмена, уровня калия и креатинина сыворотки крови.

Ни один больной не выбыл из исследования в обеих группах из-за побочных эффектов.

У больных АГ с МС исходный уровень лептина составил 20,3 (13,4; 38,4) нг/мл и статистически значимо превышал аналогичный показатель в группе контроля — 9,5 (3,2; 22,3) нг/мл (р = 0,003). Концентрация адипонектина составила 9,0 (5,9; 12,2) мкг/мл, что ниже аналогичного показателя в группе контроля 12,6 (6,5; 20,9) мкг/мл (р = 0,08). Исходный уровень эндотелина-1 составил 0,38 (0,25; 0,89) фмоль/мл, что превышает нормальные показатели — 0,26 фмоль/мл (р = 0,001) и данные, полученные в группе контроля, — 0,30 (0,25; 0,59) фмоль/мл (р = 0,044). Исходный уровень ICAM-1 составил 323,69,0 (236,76; 585,45) нг/мл, что было достоверно выше аналогичного показателя в группе контроля — 277,59 (218,51; 288,33) нг/мл (р = 0,03). Концентрация высокочувствительного СРБ составила 3,1 (1,6; 6,2) мг/л, что было достоверно выше аналогичного показателя в группе контроля 1,43 (0,22; 2,6) мг/л (р = 0,001).

Под влиянием зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня лептина с 18,7 (12,8; 34,0) до 17,5 (12,5; 30,6) нг/мл (р = 0,001). При этом значимое снижение отмечено в подгруппе женщин без нарушений углеводного обмена (22,1 (19,2; 31,3) нг/мл до лечения и 18,6 (15,3; 29,3) нг/мл через 12 недель (р = 0,05)). Под влиянием небиволола активность лептина имела тенденцию к снижению (24,7 (14,3; 47,1) исходно и 23,8 (13,6; 40,3) нг/мл через 12 недель, р = 0,34) (рис. 2).

При лечении зофеноприлом выявлена тенденция к повышению уровня адипонектина с 10,4 (7,5; 14,1) до 13,6 (6,5; 17,7) мкг/мл (р = 0,12). Значимое повышение уровня адипонектина отмечено у женщин (12,2 (9,7; 15,2) до лечения и 13,9 (11,5; 16,9) мкг/мл через 12 недель, р = 0,03). Динамика активности у мужчин не достигла статистической значимости, однако наблюдалась тенденция к повышению его уровня (8,9 (7,4; 13,3) до и 10,6 (6,3; 18,0) мкг/мл после терапии, р = 0,73). Концентрация адипонектина в группе больных, получавших терапию небивололом, имела тенденцию к снижению, при этом статистическая значимость выявлена в подгруппе мужчин (6,2 (5,3; 9,6) исходно и 4,8 (5,3; 9,6) мкг/мл через 12 недель, р = 0,001).

Отмечено снижение активности эндотелина-1 под влиянием зофеноприла с 0,38 (0,25; 1,03) до 0,34 (0,14; 0,88) фмоль/мл и небиволола с 0,37 (0,25; 0,89) до 0,27 (0,18; 0,83) фмоль/мл (р = 0,001) (рис. 3).

Таким образом, по влиянию на уровень эндотелина-1 бета1-адреноблокатор небиволол превосходил ингибитор АПФ зофеноприл: снижение концентрации эндотелина-1 составило = -0,1 и -0,04 фмоль/мл соответственно (р < 0,05). Эти данные имеют важное практическое значение и свидетельствуют о том, что бета1-адреноблокатор с дополнительными вазодилятирующими свойствами не только не ухудшает функцию эндотелия, но и превосходит препарат из группы ингибиторов АПФ, которые признаны лекарственными средствами с наибольшим влиянием на эндотелиальную дисфункцию.

В группе больных, достигших целевого уровня АД, выявлена положительная динамика активности изученных адипокинов под влиянием 12-недельной антигипертензивной терапии. Так, уровень лептина достоверно снизился с 30,6 ± 3,6 до 24,3 ± 2,2 нг/мл (р = 0,047), активность эндотелина-1 снизилась достоверно с 0,65 ± 0,09 до 0,5 ± 0,1 фмоль/мл (р = 0,001). Статистически значимой динамики активности адипонектина не выявлено.

В группе больных, не достигших целевого уровня АД, также отмечалось снижение активности лептина, повышение активности адипонектина и снижение уровня вазоконстриктора эндотелина-1, что свидетельствует о наличии положительных метаболических эффектов изученных препаратов, независимо от степени снижения АД.

Отмечено снижение активности СРБ (высокочувствительного) под влиянием зофеноприла с 3,35 (2,25; 6,31) до 2,9 (1,34; 4,38) мг/л (р = 0,05) и небиволола с 2,67 (1,95; 3,89) до 2,2 (1,18; 4,13) мг/л (р = 0,001) (рис. 4).

На фоне лечения у больных АГ с метаболическим синдромом отмечено снижение показателя экспрессии эндотелия — ICAM (молекулы межклеточной адгезии) под влиянием зофеноприла с 323,9 (242,25; 512,31) до 315,47 (187,31; 424,38) нг/мл и небиволола с 329,16 (271,33; 413,71) до 320,5 (218,18; 314,13) мг/мл (р = 0,001) (рис. 5).

Заключение

Таким образом, назначение иАПФ зофеноприла и бета-адреноблокатора небиволола больным АГ в сочетании с МС является патогенетически обоснованным и оправданным, т. к. данные препараты способны целенаправленно воздействовать на активность адипокинов, имеющих значение в развитии хронического воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции.

Литература

1. Никитин Ю. П., Казека Г. Р., Симонова Г. И. Распространенность компонентов метаболического синдрома Х в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) // Кардиология. 2001; 9: 37–40.
2. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7 (6), приложение 2.
3. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 6 (Прил. 2).
4. Симонова Г. И., Мустафина С. В., Печенкина Е. А., Рымар О. Д., Никитин Ю. П. Эпидемиологические предпосылки контроля нарушений углеводного обмена //Болезни сердца и сосудов. 2009, 2.
5. Токарева З. Н., Мамедов М. Н., Деев А. Д., Евдокимова А. А., Оганов Р. Т. Распространенность и особенности проявлений метаболического синдрома во взрослой городской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 9 (1), 10–14.
6. Alberti K. G., Zimmet P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation // Diabet. Med. 1998. Vol. 15. P. 539–553.
7. Alessi M. C., Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis // Thromb Haemost. 2008, Jun, 99 (6): 995 10 00.
8. Canoy D., Boekholdt S. M., Wareham N. et al. Body fat distribution and risk of coronary heart disease in men and women in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition in Norfolk cohort: a population-based prospective study // Circulation. 2007; 116: 2933–2943.
9. Chong A. A., Blann A. D., Lip G. Assessment of endothelial damage and dysfunction: observations in relation to heart failure // QJMed. 2003; 96 (4): 253–267.
10. Cuspidi C., Sala C., Zanchetti A. Metabolic syndrome and target organ damage: role of blood pressure. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008, Jun, 6 (5): 731–743.
11. De Ferranti S. D., Osganian S. K. Epidemiology of paediatric metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus // Diab Vasc Dis Res. 2007, Dec, 4 (4): 285–296.
12. Despres J. P., Lemieux I., Bergeron J., Pibarot P., Mathieu P., Larose E. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008, Jun, 28 (6): 1039–1049.
13. Einhorn D., Reaven G. M., Cobin R. H. et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome // Endocr Pract. 2003; 9: 237–252.
14. Ford E. S., Giles W. H., Mokdad A. H. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among u.s. Adults // Diabetes Care. 2004, Oct, 27 (10): 2444–2449.
15. Festa A. et al. Subclinical Inflammation as Part of the Insulin Resistance Syndrome The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation. 2000; 102: 42–47.
16. Fujimoto W. Y., Bergstrom R. W., Boyko E. J. et al. Visceral adiposity and incident coronary heart disease in Japanese-American men. The 10 year follow-up results of the Seattle Japanese-American Community Diabetes Study // Diabetes Care. 1999; 22: 1808–1812.
17. Goossens G. H. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance // Physiol Behav. 2008, May 23, 94 (2): 206–218.
18. Grundy S. M., Cleeman J. I., Daniels S. R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. 2005; 112 (17): 2735–2752.
19. Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2007; 28: 1462–1536.
20. Gustafson B., Hammarstedt A., Andersson C. X. et al. Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, Nov, 27 (11): 2276–2283 [Medline].
21. Lakka H. M. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. 2002; 288: 2709–2716.
22. Lann D., LeRoith D. Insulin resistance as the underlying cause for the metabolic syndrome // Med Clin North Am. 2007, Nov, 91 (6): 1063–1077.
23. Mente A., Yusuf S. et al. For the INTERHEART Investigators Metabolic Syndrome and Risk of Acute Myocardial Infarction // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2390–2398.
24. Serne E. H., de Jongh R. T., Eringa E. C. et al. Microvascular dysfunction: a potential pathophysiological role in the metabolic syndrome // Hypertension. 2007; 50 (1): 204–411.
25. Shichiri M. et al. Plasma endothelin levels in hypertension and chronic renal failure // Hypertension. Vol 15, 493–496.
26. Springer T. A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: The multistep paradigm // Cell. 1994; 76: 301–314.
27. Trayhurn P., Wood I. S. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity // Biochemical Society Transactions. 2005, 33, 1078–1081.
28. Trevisan M., Lui J., Menotti A. Syndrome X and mortality: a population-based study. Risk Factor and Life Expectancy Research Group // Am J Epidemiol. 1998, Nov, 15; 148 (10): 958–966.
29. Turkoglu C., Duman B. S., Gunay D., Cagatay P., Ozcan R., Buyukdevrim A. S. Effect of abdominal obesity on insulin resistance and the components of the metabolic syndrome: evidence supporting obesity as the central feature // Obes Surg. 2003, Oct, 13 (5): 699–705.
30. Wilson Peter et al. C-Reactive Protein and Reclassification of Cardiovascular Risk in the Framingham Heart Study Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2008; 1: 92–97.
31. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study // Lancet. 2005; 366: 1640–1649.